Фармакодинамический потенциал комбинаций инозина и АТФ с l- аргинином и салицилатами

Н.А. Бизунок, Б.В. Дубовик УО «Белорусский государственный медицинский университет»

2013 №1 | Оригинальные научные публикации

Аннотация

Список литературы

Агонист P-II пуриновых рецепторов АТФ и агонист аденозиновых рецепторов инозин в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и L-аргинином обладают преимущественно стимулирующим влиянием на макрофагальную генерацию АФК в широком диапазоне концентраций и комбинаторных соотношений. Комбинация инозина с L-аргинином в комбинаторном соотношении 1/1 обладает выраженным стимулирующим действием на Nox2-зависимую генерацию АФК в биологически приемлемом диапазоне концентраций и является основой для разработки лекарственных средств иммуностимулирующего типа действия. Комбинация на основе инозина, салициловой кислоты и L-аргинина демонстрирует сильный синергизм компонентов и обладает сильным ингибирующим действием на Nox2-зависимую макрофагальную продукцию АФК в широком диапазоне концентраций и комбинаторных соотношений (10/1/10…1/1/10). Подобные комбинации перспективны для разработки на их основе кардиозащитных средств.

Ключевые слова:

кислота ацетилсалициловая, кислота салициловая, L-аргинин, инозин, АТФ, комбинации лекарственных средств, синергизм, активные формы кислорода, макрофаги

Pharmacodynamic patterns of the combinations consisting of the inosine or ATP with the l-arginine and salicylic agents

The purinergic agonist ATP and the inosine in combination with the acetylsalicylic acid and L-arginine in the wide range of the concentrations and ratios stimulate of the reactive oxygen species (ROS) generation by macrophages and do not show pharmacodynamic interactions. The combination of the inosine with the L-arginine in the combine ratio lake 1/1 in the biological relevant concentrations stimulates of the Nox2-dependent ROS generation and it is the basis of a new immunostimulant drugs. The combinations on the basis inosine, salicylic acid and L-arginine show almighty pharmacodynamic synergism and forceful inhibition of the Nox2-dependent ROS generation by macrophages in a wide range of concentrations and combine ratios (10/1/10/...1/1/10). These combinations useful lake the basis of a new cardioprotective and antiischemic drugs and a new therapeutic strategies of the heart diseases.

Keywords

acetylsalicylic acid, salicylic acid, L-arginine, ATP, inosine, drug combinations, synergism, reactive oxygen species, macrophages

1. Hsiao, G Protective mechanisms of inosine in platelet activation and cerebral ischemic damage / G. Hsiao, KH. Lin, Y. Chang [et a I.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. V.25. P. 1998-2004.
2. Buckley, S. In vivo inosine protects alveolar epithelial type 2 cells against hyperoxia-induced DNA damage through MAP kinase signaling/ S. Buckley, L. Barsky, K. Weinberg, D. Warburton // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2005. V.288. P. L569-L575.
3. Modis. K. Cytoprotective effects of adenosine and inosine in an in vitro model of acute tubular necrosis / K. Modis, D. Gero", N. Nagy [et al.] // British Journal of Pharmacology 2009. V.158. P.1565-1578.
4. Marteau. F. Involvement of multiple P2Y receptors and signaling pathways in the action of adenine nucleotides diphosphates on human monocyte-derived dendritic cells / F. Marteau // J. Leukocyte Biol. 2004. V.76. P.796-803.
5. Czyz, M Aspirin - the prodigious panacea? [Molecular mechanisms of the action of acetylsalicylic acid in the organism]/ M. Czyz, C. Watata // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). 2005. V.23. N. 59. P. 105-115.
6. Morris, Jr. S.M. Arginine metabolism: boundaries of our knowledge / Jr. S.M. Morris,//J. Nutr. 2007. V.137. P1602S-1609S.
7. Chou, T-Ch. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / T-Ch. Chou // Pharmacological reviews. 2006. V. 58. P. 621-681.
8. Бизунок, H. А. Фармакодинамические иммуномодулирующие взаимодействия пуринов на модели дыхательного взрыва макрофагов / Н.А. Бизунок// Медицинский журнал. 2011. №3. С. 9 - 13.
9. Бизунок, Н. А. Фармакодинамические иммуносупрессивные взаимодействия аминокислот и антиоксидантов на модели респираторного взрыва фагоцитов / Н. А. Бизунок// Медицинский журнал. 2011. №4. С. 25-33.
10. Gomez, G. Differential requirement for A2a and A3 adenosine receptors for the protective effect of inosine in vivo/ G. Gomez, M. V. Sitkovsky// Blood. 2003. V.102. P. 4472-4478.
11. Hasko, G. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects fgainst endotoxin-induced shock / G. Hasko, D.G. Kuhel, Z.H. Ne'meth [et al.] // J Immunol 2000. V.164. P1013-1019.
12. Hsiao, G Protective mechanisms of inosine in platelet activation and cerebral ischemic damage/ G. Hsiao, KH. Lin, Y. Chang [etal.]//J. Immunol. 1996. V.157. N.10. P: 4634-4640.
13. Haskoa, G. Shaping of monocyte and macrophage function by adenosine receptors / G. Haskoa, P. Pacherc, E.A. Deitcha, E.S. Vizib // Pharmacol. Ther. 2007. V.113. N.2. P. 264-275.
14. Min. HW. Adenosine and its receptor agonists regulate nitric oxide production and RAW 264.7 macrophages via both receptor binding and its downstream metabolites-inosine / HW. Min, S. Moochhala, KH. Eng // Life Sci. 2000. V.66. N.19. P. 1781-1793.
15. Turner, C. Effect of nitric oxide on phagocytic activity of lipopolysaccharide-induced macrophages: possible role of exogenous L-arginine / C. TQmer, HM. Bilgin, BD. Obay [et al.]//Cell Biol Int. 2007. V.31. N.6. P. 565-569.
16. Bochner. F. Measurement of aspirin concentrations in portal and systemic blood in pigs: effect on platelet aggregation, thromboxane and prostacyclin production / F. Bochner, D.M. Siebert, S.E. Rodgers [et al.] // Thromb. Haemost. 1989. V.61. N.2. P. 211-216. 17. Bochner, F. Pharmacokinetics of low dose oral modified release, soluble and intravenous aspirin in man, and effects on platelet function / F. Bochner, D.B. Williams, P.M. Morris [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988. V. 35. P. 287-294.
18. Rowland, M. Pharmacokinetics of acetylsalicylic acid and salicylic acid after intravenous administration in man / M. Rowland, S. Riegelman / / J . Pharm. Sci. 1968. V. 57. P. 1313-1319.
19. Shen. J. Model representation of salicylate pharmacokinetics using unbound plasma salicylate concentrations and metabolite urinary excretion rates following a single oral dose / J. Shen, S. Wanwimolruk, R.D. Purves [et al.]// J. Pharmacokinet. Biopharm. 1991. V.19. P. 575.
20. Pignatelli. P. Inherited human gp91phoxdeficiency is associated with impaired isoprostane formation and platelet dysfunction / P. Pignatelli, R. Carnevale, S. Di Santo [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. V. 31. P. 423-434.